Важность разработки вакцины от коронавируса: мнение профессора

Важность разработки вакцины от коронавируса: мнение профессора

Изначально ученые хотели разработать вакцину, которая бы вырабатывала иммунитет практически ко всем поверхностным белкам вируса SARS-CoV-2. А не только к S-белку, как это делают большинство разработчиков вакцин по всему миру (включая НИИ им. Гамалеи). Но в итоге разработчики остановились на конечном числе компонентов. Ими стали S-белок, Е-белок и М-белок.

Павел Волчков:

«По сути мы воплощаем идею совершенно нового типа вакцин — так называемых поливалентных вакцин. Это когда в одном препарате сразу несколько вирусных компонентов. Такой подход кажется нам крайне эффективным применительно к SARS-CoV-2. Ведь на самом деле это не один какой-то конкретный вирус, который распространился по планете. Если мы начнем секвенировать разные изоляты коронавируса, то они все будут отличаться друг от друга. Либо на одну аминокислотную замену, либо на несколько. Поливалентная вакцина как раз направлена на то, чтобы вырабатывать иммунный ответ не к одному поверхностному белку вируса, а сразу к нескольким. В том числе к консервативным поверхностным белкам, которые меньше остальных подвержены мутациям. Так наша вакцина поможет сформировать иммунитет к разным штаммам вируса SARS-CoV-2».

Если текущая разработка покажет свою эффективность и безопасность, ученые планируют пойти еще дальше и разработать вакцину, которая будет содержать не только различные компоненты SARS-CoV-2, но еще и вируса гриппа или других сезонных респираторных вирусов. То есть объединить в одной вакцине генетический материал от самых разных сезонных патогенов. По мнению ученых из МФТИ, такие ассемблированные, поливалентные вакцины могли бы готовить людей каждый сезон к новому остро-респираторному вирусному нашествию.

Что касается текущей разработки (вакцины от COVID-19), то на данный момент ее разработка завершена. Впереди подготовка к доклиническим испытаниям на китайских хомяках и приматах. Если они пройдут успешно, вакцину ожидают испытаниях на людях. Но торопиться и участвовать в текущей «вакцинной» гонке разработчики из МФТИ не собираются.

Павел Волчков:

«Дело в том, что в нашей вакцине слишком много новых компонентов. Несмотря на то, что аденоассоциированные вирусы используются в генной терапии, для создания вакцин их еще никто не применял. Спешка или сокращение сроков проведения доклинических и клинических исследований может обернуться ошибкой и поставить крест на такой многообещающей и перспективной платформе. Но это не значит, что сейчас мы создаем вакцину, что называется «в стол». Во-первых, когда она будет испытана, мы сможем ее продавать другим нуждающимся странам. Во-вторых, наша основная цель — получить опыт по созданию быстрых вакцин, который мы планируем применять в будущем. Как научная лаборатория мы можем проводить такие эксперименты — создавать платформу для вакцин совершенно нового типа. И если у нас все получится, то в следующий раз, когда в мире появится новость о новой вспышке заболевания, мы будем готовы пройти весь путь создания препарата гораздо быстрее, чем мы проходим его сейчас».

Связанные вопросы и ответы:

Какие основные этапы проходит процесс разработки вакцины от коронавируса

С момента открытия возбудителя заболевания до создания вакцины могут проходить десятки лет. Например, вакцину от оспы человечество искало сообща в течение веков, а на создание препарата от полиомиелита у ученых ушло около 40 лет. Любая новая болезнь неизвестной природы требует почти детективного расследования: нужно установить очаг инфекции, отыскать нулевого пациента (человека, который заразился первым и стал точкой отсчета эпидемии), найти возбудителя в природе, провести диагностику, изучить механизмы патогенеза заболевания и защиты организма, оценить естественный приобретенный иммунитет у больных.

Только после этого начинается работа над вакциной. Специалисты перебирают массу вариантов, прежде чем найдут действующее средство, затем проводят тестирование на безопасность, апробируют на животных (мышах, макаках и др.) и оценивают иммунный ответ организма, затем получают разрешение от регулирующего государственного органа и только тогда начинают испытания на добровольцах.

За первыми вакцинированными людьми необходимо наблюдать в течение длительного времени — по крайней мере год, ведь специалистам нужно убедиться, что вакцина работает и действительно защищает от болезни.

С коронавирусом SARS-CoV-2 (тяжелый острый респираторный синдром коронавируса-2), который вызывает заболевание под названием COVID-19, мир столкнулся впервые в декабре 2019 года, и, как только китайские ученые расшифровали его геном, закипела работа во всех лабораториях мира. Когда вакцина будет готова, она, как и любое новое лекарство, должна будет пройти процедуру государственной регистрации и только после этого наконец поступит к людям.

«Сейчас около десяти вакцин уже изготовлены. Некоторые испытываются на животных, а буквально на днях началось испытание вакцины на людях. Поле для фантазии огромное — это вакцины на ослабленных живых вирусах, на основе специальных реорганизованных белков и др. Ожидается, что к концу года какая-нибудь из них покажет эффективность. Но разработать и даже произвести вакцину мало, нужно как минимум восемь-десять месяцев для того, чтобы убедиться, что она не только эффективна, но и безопасна»

— объясняет Николай Дурманов, эксперт по вопросам биологической безопасности и экологии, доктор медицинских наук, автор и ведущий программ на канале «Доктор».

Какая роль профессора в создании вакцины против COVID-19

Александр Борисович Полетаев, Доктор медицинских наук, профессор, научный руководитель Медицинского исследовательского центра «Иммункулус», размышляет о вакцинации, иммунорезистентости, стратегии борьбы с инфекционными заболеваниями и перспективах превентивных мер в современных условиях.  

 

Случилась недавно у нас некая напасть, которую назвали COVID-19. Да, вирус не миф, да, некоторые люди болели тяжело и даже умирали. Эту напасть назвали эпидемией и пандемией, что было неправдой. Поскольку эпидемия обычно объявляется при заболеваемости в 5% от всей популяции. Так же и при пандемии. Просто пандемия охватывает не одну страну, а много.

В России (150 млн. населения) было инфицировано за март-июнь 2020 около 0,5 млн человек, т.е. чуть больше чем 0,3%. Причем, инфицированные коронавирусом   и заболевшие COVID-19 – это принципиально разные вещи. Потому, что бОльшая часть инфицированных граждан (а это по разным оценкам от 60 до 90%) вовсе не заболевают COVID-19. У них происходит то, что называется бессимптомным вирусоносительством. Соответственно, среди всех повстречавшихся с вирусом, заболеют менее половины (от 10 до 40% лиц). А среди заболевших, четверо из пяти перенесут болезнь в легкой или среднетяжелой форме – у них болезнь будет проявляться симптомами ОРВИ. И лишь 1 из каждых пяти заболевших будет болеть тяжело. Иными словами, COVID-19 в тяжелой и даже жизнеугрожающей форме возникнет, примерно, у 2-8% лиц, «подхвативших» этот вирус. Вот такие любопытные цифры. И цифры эти заставляют задуматься – а чем, собственно, отличается-то большинство, которое, «подхватив» коронавирус, ограничится вирусоносительством, от того меньшинства, что перенесут болезнь легко и тех, для кого COVID-19 будет серьезным испытанием? Ведь от ответа на этот ключевой вопрос, должна, по-хорошему, зависеть вся медицинская тактика и стратегия по борьбе с инфекционными заболеваниями.

Каковы основные принципы работы вакцин против вирусов

Сразу после рождения человек соприкасается с огромным количеством микроорганизмов. Чтобы противостоять им, организм «включает» механизмы естественного иммунитета, который начинает формироваться еще в утробе матери и устанавливается в первые годы жизни. Часть микроорганизмов не могут преодолеть этот барьер и поэтому не опасны для здорового организма.

Другая часть микроорганизмов не может быть остановлена этой преградой и, проникая в организм человека, вызывает заболевание и начинает битву с организмом. Исход этой схватки не всегда можно предугадать…

Если организм все же окажется сильнее вируса или микроба, то болезнь будет подавлена, а в организме появится информация о способах борьбы с ними — специфический (приобретенный) иммунитет.

При повторной встрече с вирусом приобретенный иммунитет уже будет иметь информацию о методах борьбы с ним и сможет без особых усилий защитить организм.

Правда, в самой первой схватке организму могут быть нанесены серьезные повреждения — осложнения, иногда напоминающие о себе всю оставшуюся жизнь.

Ролик о том, как работает иммунитет. Ролик на английском языке, но можно включить субтитры на русском.

Зачем же так рисковать? Подвергать своего ребенка опасности заражения и заболевания для выработки приобретенного иммунитета естественным путем, если есть способ для создания такого эффекта искусственным, без риска осложнений от самого заболевания. Как раз в этом и назначение вакцинопрофилактики.

Смысл вакцинации заключается в том, что в организм человека вводятся вакцины — ослабленные или убитые возбудители различных инфекций (или искусственно синтезированные белки, которые идентичны белкам возбудителя), которые не способны вызвать само заболевание и возможные с ним тяжелые осложнения.

Вся вакцинопрофилактика основана на существовании феномена иммунологической памяти. Благодаря ей удается искусственно формировать длительный, иногда пожизненный антиинфекционный иммунитет.

Иммунологическая память — способность организма давать ускоренную иммунологическую реакцию на повторное введение антигена.

Какие вызовы стоят перед учеными в процессе создания вакцины от коронавируса

На что в первую очередь обращают внимание авторы исследования? Они пишут, что медицинские иммунобиологические препараты (МИБП) – это средства, предназначенные для специфической профилактики, диагностики и лечения инфекционных, паразитарных болезней и аллергических состояний. К ним относятся, в частности, вакцины, иммуноглобулины, интерфероны, сыворотки, диагностические препараты. Таким образом, понятие "вакцина" вошло в группу этих препаратов, "но это не говорит о том, что МИБП являются вакцинами".

Вакцина, отмечают авторы исследования, – это ослабленный или убитый патоген, который вводится в организм для формирования иммунитета. К данному определению привыкло большинство населения на планете.

Однако перед выполнением процедуры по введению препаратов, призванных служить профилактике заболевания COVID-19, никто не проводит разъяснительной работы о том, что это векторные, двухкомпонентные препараты на основе аденовируса, созданные искусственным способом, а не ослабленный или убитый патоген,

Далее они подчёркивают, что механизм действия данных препаратов "во многих случаях неизвестен (не опубликован) ". Учёные указывают: то, что в мире в последние три года называлось вакцинами, правильно называть экспериментальными инъекциями , которые сделаны миллиардам людей:

Справедливо полагается, что масштаб применения экспериментальных инъекций значителен. Сообщается, что эксперименту уже подверглись около пяти с половиной миллиардов жителей планеты, а это требует исключительно тщательного и всестороннего анализа таких механизмов, а также оценки последствий применения, проработку и подготовку мер, которые могут понадобиться для купирования негативных эффектов, которые вполне ожидаемы.

Авторы пишут, что "новые экспериментальные препараты – это технологии генной терапии. До настоящего времени неизвестно, как будут сказываться на иммунитете последствия введения генных препаратов".

Как происходит тестирование безопасности и эффективности вакцин

Кстати, документ написан очень простым языком, очень внятно разобраны почти все вопросы, и в целом, читать его очень приятно и интересно, очень рекомендую: я сделал копию(, google doc ) своего документа.

Основные тезисы с дополнительными объяснениями из документа:

⇒ Дизайн исследования классический: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое. Это значит, что вакцина тестируется относительно плацебо, которое гарантированно не создает иммунитета, и что введут конкретному человеку не будет знать ни он, ни врач. Это необходимо для предотвращения влияния информированности человека на результаты: к примеру, группа порадовалась, что ввели вакцину, и дружно пошли гулять, сорвав с себя маски, и часть из них заразилась (вакцина вакциной, а большая вирусная нагрузка все равно позволит заболеть). И мы уже не можем отделить -10% положительного влияния на заболеваемость вакцины и +50% отрицательного влияния от ощущения безопасности. А если есть контрольная группа, которая получает плацебо, то вычислить становится гораздо проще — процент заболевших, получивших плацебо, это база, относительно которой считается эффективность вакцины.

⇒ Соотношение групп плацебо:вакцина составляет 1:3, т.е. вероятность получить вакцину 75%. Для чего так сделано — не знаю. Возможно, некая попытка дать тестерам больше плюсов от участия. Всего будет участвовать 500 человек, из которых 375 получат вакцину, а 125 — плацебо. Это очень маленькая группа для третьей стадии клинических испытаний, обычно они проходят на тысячах. Например, у Спутника-V третья стадия это 40 000 человек, сравните с протоколом вакцины, про которую эта статья. Вероятно, 500 это некая формальная минимальная группа для одобрения вакцины МЗ РФ для выхода на рынок. ВОЗ рекомендует использовать группу вакцинированных от 15 тысяч человек, и вакцина должна снижать заболеваемость более чем на 50%, чтобы она была признана успешной.

⇒ Вакцина уже была исследована в доклинических испытаниях на животных и первых двух стадий клинических испытаниях на людях. В доклинике это были мыши, морские свинки, хорьки и обезьяны. В клинике — 108 человек на первой стадии и 508 на второй .
Такие исследования означают, что вакцина не вызывает опасных побочек и эффективна в выработке антител.
Насколько эффективна — этот вопрос и должна проверить третья стадия. Правда, с такой группой статистика будет не очень качественной. Третью стадию на больших группах могли бы провести в Китае, но есть нюанс — там очень маленькая частота заражений, поэтому для большой разницы между контрольной и вакцинированной группой потребуется очень большие группы, гораздо больше чем десятки тысяч. Поэтому и тестируют в других странах. Например, в Пакистане эту же вакцину тестируют на 40 000 человек в группах 1:1.

⇒ Вакцина тестировалась с дозами 5х10¹⁰, 10х10¹⁰и 15х10¹⁰вирусных частиц (50 миллиардов, 100 миллиардов и 150 миллиардов соответственно), было установлено, что даже самая маленькая доза (5х10¹⁰ВЧ) создает такой же уровень антител, как и другие, но с ней процент сильных побочных эффектов значительно ниже (1% вместо 9% у 10х10¹⁰), поэтому она и была выбрана для всей третьей стадии клиники.
Надо понимать, что "иммуногенность вакцины" != "иммунитет в популяции". Вакцина может создавать иммунный ответ путем выработки антител, это проверить легко, но совсем не обязательно при этом она будет создавать иммунитет, и совсем не обязательно этот иммунитет будет создаваться у достаточного большого количества людей. Иммуногенность — это unit-тесты, которые проверяет один компонент иммунитета, процесс создания антител. А третья стадия клинических испытаний, проверка на протективность — это интеграционные тесты, которые проверяют, что в достаточной, чтобы по ней можно было судить о популяции, выборке, не только вырабатываются антитела, но и возникает иммунитет против конкретного заболевания. А причин, почему может возникать иммунный ответ, но не возникать иммунитета, множество: начиная от неправильной формы белка, антитела к которому совсем не защищают от вируса и заканчивая такой редкой штукой как ADE (антителозависимое усиление инфекции) — когда выработка антител на вакцину наоборот, ухудшает протекание болезни. Конкретно в случае SARS-CoV-2 это маловероятно, но вариантов, где что-то может пойти не так, масса.
Поэтому до окончания третьей стадии нельзя говорить о том, что вакцина создает иммунитет, только о иммуногенности.
Так что когда в информированном согласии пишут "Данные исследования показали, что вакцина Ad5-nCoV иммуногенна, т.е. способствует формированию иммунитета, обеспечивает хорошую защиту от заражения и безопасна для применения у человека", они очень сильно лукавят, приравнивая иммуногенность к иммунитету.

Какие перспективы открываются перед медициной с появлением вакцины от COVID-19

У проблемы есть и очевидный экономический аспект. Гиганты фармацевтического рынка, так называемая Big Pharma, редко занимаются вакцинами. Производство вакцин, за исключением, возможно, вакцин от гриппа и вакцин от вируса папилломы человека, в последние годы считалось слабым рынком, за который конкурируют производители из развивающихся стран — например, Индии. Причина, в частности, в том, что потенциальная аудитория невакцинированных постоянно уменьшается.

Логично, что в связи с пандемией коронавируса Big Pharma вступила в гонку за создание вакцины. Но так как такие компании сфокусированы на разработке новых технологий и развивают в основном то, что можно защитить патентами, то и для вакцины выбрали модный, инновационный подход и по механизму действия, и по технологии. При этом цена объявлена порядка десятков долларов за дозу. Для сравнения, стоимость одной инъекции «Золгенсмы» (препарата для лечения спинально-мышечной атрофии) составляет около $2 млн за укол. При этом производство вакцины от производства этого препарата отличается по сути лишь масштабами. Следует упомянуть и о том, что рынок вакцины от коронавируса обещает быть высококонкурентным.

 

Эту проблему гиганты рынка решают разными способами. Если Pfizer, использовав для разработки вакцины экспертизу BioNTech, намерен производить ее на собственных мощностях, то Moderna планирует использовать для производства мощности контрактного производителя — компании Lonza, имеющего опыт производства гентерапевтических препаратов. Здесь следует отметить, что контрактные производители биотехнологических продуктов, подобные Lonza, в обычное «невоенное» время существуют благодаря биотех-разработчикам — как правило, стартапам. Именно поэтому такие контрактные производства убыточны не только в российских условиях, но нередко и за рубежом. Российские биотехнологические стартапы исчисляются десятками, а не сотнями и тысячами, как было бы желательно для успешной экономической схемы. Решением проблемы могло бы быть государственное финансирование контрактных производителей гентерапевтических препаратов для целей их внедрения. Однако такие подобные инициативы пока не нашли поддержки со стороны правительства и институтов развития.

Какие побочные эффекты могут возникать при вакцинации против коронавируса

Как регулирующие органы оценивают вакцины против COVID-19?

Регулирующие органы тщательно рассматривают научные и клинические данные, представляемые производителями вакцин. Производители вакцин по закону обязаны представлять данные в соответствии с установленными требованиями, а проводимые ими клинические исследования и производственные процессы подлежат надзору со стороны регулирующих органов. После оценки вакцины выпускаются полные или обобщенные данные, полученные в ходе клинических испытаний. Каждая вакцина подвергается тщательной оценке на предмет ее безопасности, клинической эффективности и фармацевтического качества для определения того, может ли она быть допущена к применению. При оценке соотношения ожидаемой пользы и рисков вакцин-кандидатов регулирующие органы опираются на имеющиеся научные данные, полученные в ходе доклинических лабораторных исследований и клинических испытаний с участием людей, а также на информацию о производстве.

Прежде чем вынести решение о выдаче разрешения на вакцину регулирующие органы могут запросить дополнительные экспертные рекомендации у независимых научно-консультативных комитетов. В состав таких комитетов входят эксперты по научным и медицинским вопросам (в том числе связанным с инфекционными заболеваниями) и вопросам общественного здравоохранения и нередко – представители потребительских и профессиональных медицинских объединений.

Функции регулирующих органов и учреждений общественного здравоохранения различаются. Последние разрабатывают и осуществляют программы вакцинации, нередко во взаимодействии со своими консультативными комитетами технических экспертов по иммунизации. Они, в частности, определяют группы населения, подлежащие приоритетной иммунизации конкретными вакцинами, выносят дополнительные рекомендации и обеспечивают широкое распространение информации о вакцинах и иммунизации. Они также взаимодействуют с регулирующими органами в целях контроля безопасности вакцин после получения разрешений на их ввод в гражданский оборот.

В целом общественность имеет все основания быть уверенной в надежности применяемого порядка научной оценки безопасности, клинической эффективности и качества вакцин перед выдачей разрешения на их массовое применение.

Получение данных о безопасности как условие выдачи разрешения регулирующим органом

Данные о безопасности – важнейший раздел любой заявки на одобрение вакцины против COVID-19 регулирующим органом. Они собираются на всех этапах процесса разработки вакцины. Безопасность тщательно оценивается в период клинических испытаний, и полученные результаты представляются на рассмотрение регулирующих органов в рамках процесса выдачи разрешения.

Подавая заявки на допуск продукции к обращению, компании должны проанализировать и довести до сведения регулирующего органа все связанные с ней побочные проявления. Обычно регулирующие органы требуют вести наблюдение за участниками клинических испытаний на протяжении не менее одного–двух месяцев после получения последней дозы вакцины. Предыдущий опыт разработки вакцин свидетельствует о том, что в эти сроки, как правило, происходит большинство побочных проявлений, хотя редко возникающие побочные проявления могут быть выявлены только после начала широкой вакцинации населения. За участниками более ранних фаз клинических испытаний каждой вакцины устанавливается более длительное последующее наблюдение (например, в течение 6–12 месяцев или дольше). Кроме того, многие участники испытаний остаются под наблюдением на протяжении как минимум одного года для оценки длительности защиты и безопасности отдельных вакцин в более долгосрочной перспективе; данные о безопасности, полученные в ходе таких более продолжительных исследований, тщательно анализируются регулирующими органами в рамках пострегистрационного контроля безопасности.